Por Alfredo Uribe Ardila Ph.D.
Los Errores Innatos del Metabolismo (EIM) constituyen un grupo muy heterogéneo de enfermedades monogénicas, de herencia autosómica recesiva en su mayoría, que consisten en la alteración de un gen que modifica la función de una proteína, que en la mayoría de los casos es una enzima, lo que genera un bloqueo en los procesos normales del metabolismo, dando origen a los hallazgos clínicos y Bioquímicos característicos de estos desórdenes (1).
La literatura científica ha documentado hasta la fecha, un número que puede superar más de 700 anormalidades de origen hereditario, cuya expresión clínica orienta al compromiso en la actividad de enzimas y transportadores celulares (2), cuyo efecto final no solo es la deficiencia del componente proteico estudiado, sino la secuela tóxica de un compuesto que no puede degradarse o eliminarse de un ambiente celular determinado (3).
Las manifestaciones clínicas de estos trastornos, abarcan un espectro muy amplio de expresiones fenotípicas, que incluyen desde formas tempranas pediátricas hasta las presentaciones que debutan en la edad adulta, con síntomas y signos muy similares a otras patologías de mayor frecuencia, lo que dificulta notablemente la orientación diagnóstica, una circunstancia que conlleva al avance natural de la enfermedad con graves consecuencias en los individuos afectados (4,5), fenómeno que se agudiza en países en vías de desarrollo como Colombia, donde se considera erróneamente que estos desordenes genéticos son de baja frecuencia y que no deben ser una prioridad en los sistemas generales de salud (6).
Sin embargo, la casuística a nivel mundial muestra otra realidad, que si bien estudiadas individualmente pueden ser enfermedades de baja frecuencia, en conjunto su periodicidad es importante, tanto, que estudios reportados por servicios de pediatría de hospitales universitarios en Europa muestran que aproximadamente un 1% de los recién nacidos muestran algún tipo de malformación (de leve a severa) y que de 0,1 al 0,5 % presenta un EIM (7).
Bajo estos reportes y observando los datos del Censo del año 2005 para Colombia con un total de 42 millones de habitantes y con una proyección de crecimiento del 1,4 % anual (588.000 nacimientos aprox), se esperaría siguiendo el comportamiento mundial que en la panorámica más conservadora 1 de cada 3000 * recién nacidos estuvieran afectados por una alteración metabólica, es decir 196 nuevos casos por año, (6,8).
Con esta perspectiva, el desarrollo de metodologías de aproximación diagnóstica en el ámbito nacional debe ser una prioridad, en todo el engranaje que pretende ofrecer a familias afectadas por estos desordenes, la posibilidad de una definición clínica y en lo posible un tratamiento, aspecto que ha sido el objetivo de mi trabajo de investigación en las últimas dos décadas en Colombia (6,9).
En el caso específico de los desórdenes del metabolismo lisosomal, donde las alteraciones metabólicas afectan macromoléculas de gran complejidad (Glucosaminoglicanos, oligosacáridos y esfingolípidos), la panorámica investigativa es más desafiante, dado que se reduce a 50 defectos del metabolismo que en conjunto podrían afectar a uno de cada 8000 recién nacidos (10), con las mismas dificultades de enfoque clínico anteriormente descritas, aspecto que ha implicado el desarrollo de nuevas herramientas de caracterización bioquímica, que además lleven consigo la posibilidad de facilitar los estudios de pacientes, independiente de su localización geográfica. Para tal fin, los métodos han mostrado un cambio radical en los últimos años en razón al desarrollo de metodologías analíticas en muestras recolectadas en fase sólida, es decir sangre u orina impregnadas en papel filtro (11-16).
Así entonces, la experiencia desarrollada hasta el momento usando esta nueva metodología, permitió en una primera fase documentar en tamizaje de alto riesgo 4700 pacientes (2005 – 2011), en un estudio sin precedentes en Colombia que arrojo 252 casos (5,2%) de individuos afectados con diversos desordenes del metabolismo (Ver Figura 1), una primera aproximación a la frecuencia de estos desordenes en nuestro medio, que rompió el paradigma de alteraciones inexistentes en nuestro medio (16).
Figura 1. Resultados finales de la aplicación de la metodología analítica de muestras de sangre recolectadas en papel filtro. Tomado de Uribe, A., and Giugliani R. “Selective screening for lysosomal storage diseases with dried blood spots collected on filter paper in 4,700 high-risk Colombian subjects.” JIMD Reports-Volume 11. Springer, Berlin, Heidelberg, 2013. 107-116.
Esta primera fase, evidenció la gran importancia de aproximar los pacientes en sospecha a metodologías especializadas de análisis, usando muestras de recolección simple y fácil transporte, una circunstancia que estimula a los clínicos, a considerar con mayor frecuencia una alteración metabólica de estas características, dada la sencillez con que se puede confirmar o descartar un diagnóstico presuntivo, usando este tipo de ensayos.
A esta primera experiencia le continuaron ocho años ininterrumpidos de tamizaje y valoración Bioquímica, unido al desarrollo de nuevas metodologías de apoyo diagnóstico, lo que permitió ofrecer no solo valores de referencia más sólidos para controles en individuos afectados, sino un nuevo reporte a la literatura mundial que abarco 32.940 casos, ofreciendo la notable ventaja del uso de muestras en fase sólida en la rápida detección y confirmación en poblaciones de riesgo (Ver figura 2 y 3), (17)
Figura 2. Paralelo de protocolos de estudios de desórdenes lisosomales; Clásico (muestras liquidas) Vrs DBS. El esquema muestra el historial de análisis durante 21 años en el Centro de Investigaciones en Bioquímica, Universidad de los Andes. Se evidencia un cambio notable en las remisiones a partir de la implementación del papel filtro. Tomado de Uribe, Alfredo, Ayala Adis. “Selective Screening of 32 940 Colombian Patients for the Detection of Lysosomal Metabolic Disorders: Memories of 22 Years of Research (1995-2016). Journal of Inborn Errors of Metabolism & Screening. (Abstracts presented at the 13th International Congress of Inborn Errors of Metabolism – ICIEM 2017). Vol 5. (17)
El estudio en referencia involucra aproximadamente dos décadas de trabajo relacionadas a la caracterización de la enfermedad lisosomal en Colombia, donde el apoyo de instituciones privadas fue fundamental para la implementación de los métodos y su aplicación a poblaciones de riesgo en todos los puntos del territorio nacional, resaltando el número de pacientes detectados bajo esta dos circunstancias analíticas; 652 casos, 1,98% de la población total, pero el 97 % fue detectado bajo la metodología de sangre seca recolectada en papel filtro (Ver figura 3).
Sin embargo, es evidente a pesar de esta búsqueda sistemática de pacientes y los nuevos recursos de valoración Bioquímica, que existe una sombra de sub-diagnostico importante, si se tiene en cuenta la frecuencia conjunta de estos desordenes (1:8000 RN) y el cálculo promedio aproximado de 600.000 recién nacidos por año (Data: 2013-2019) (18), donde tendríamos la posibilidad de por lo menos unos 75 nuevos casos por año, un indicador que pone en contexto la posibilidad de que muchos de estos individuos estén muriendo sin el beneficio del diagnóstico.
Figura 3. Resultados de tamizaje de alto riesgo en población colombiana (1995 -2016. La imagen confronta las dos metodologías de estudio y las entidades detectadas en 21 años de investigación. Tomado de Uribe, Alfredo, Ayala Adis. “Selective Screening of 32940 Colombian Patients for the Detection of Lysosomal Metabolic Disorders: Memories of 22 Years of Research (1995-2016). Journal of Inborn Errors of Metabolism & Screening. (Abstracts presented at the 13th International Congress of Inborn Errors of Metabolism – ICIEM 2017). Vol 5. (17)
Siguiendo esta premisa histórica, es notable el dinamismo que ha tomado el estudio de los EIM en Colombia y fundamentalmente los desórdenes del metabolismo lisosomal resaltando la importancia que implica poder dar una respuesta a pacientes y familias sobre una condición médica e implementar los tratamientos respectivos, que puedan cambiar el curso natural de la enfermedad y sus consecuencias.
De ahí, que darle continuidad o apoyar estas iniciativas de investigación trae un beneficio social incalculable, sin contar con la información científica que puede ofrecer este tipo de experiencias en el curso del tiempo.
Héroes & VocesAP, pretende, entonces, darle viabilidad y continuidad a esta iniciativa de impacto social y científico, mediante la canalización de recursos que permitan constituir una entidad que continúe ofreciendo a la comunidad – pacientes y familias – todas estas herramientas de aproximación diagnóstica, así como también el desarrollo de nuevas metodologías analíticas, sin contar con la educación continuada que proporcionaran los nuevos avances en el conocimiento del comportamiento de estas enfermedades, a la sociedad científica nacional y latinoamericana.
Bibliografía
- Cabello, Juan Francisco, and Roberto Giugliani. “Errores innatos del metabolismo.” Revista Médica Clínica Las Condes 26.4 (2015): 483-486.
- Ferreira, Carlos R., et al. “A proposed nosology of inborn errors of metabolism.” Genetics in Medicine 21.1 (2019): 102.
- Raimann, Erna. “Diagnóstico de errores innatos del metabolismo.” Revista chilena de pediatría 79 (2008): 92-95.
- Giugliani R. erros inatos do metabolism:uma visᾶo panorậmica. Pediatría moderna: Temas de genética. (1988); Vol XXIII, No.1.
- Burton, BK Inborn Errors of Metabolism in Infancy: A Guide to Diagnosis, Pediatrics. (1998);102;1-9.
- Uribe A. Selective Screening for Lysosomal Storage Diseases in Colombia. [diseertation (Doctoral Degree)] Bogotá – Colombia, Universidad de los Andes 2013.
- González-Lamuño, D., and M. García Fuentes. “Enfermedades de base genética.” Anales del Sistema Sanitario de Navarra. Vol. 31. Gobierno de Navarra. Departamento de Salud, 2008.
- DANE, Estadísticas y proyecciones, Dirección de Censos y Demografía. 2009.
- Uribe A. Estudio Bioquímico de los desórdenes del metabolismo de los mucopolisacáridos en Colombia. [diseertation (Magister Degree)] Bogotá – Colombia, Universidad de los Andes 2002.
- Wraith JE: Lysosomal disorders. Semin Neonatol. (2002); 7:75-83
- Civallero G, Michelin K, de Mari J, et al. Twelve different enzyme assays on dried-blood filter paper samples for detection of patients with selected inherited lysosomal storage diseases. Clin Chim Acta.(2006);372,98 – 102.
- Chamoles NA, Blanco MB, Gaggioli D, Casentini C. Hurler-like phenotype: enzymatic diagnosis in dried blood spots on filter paper. Clin Chem. (2001); 47:2098–102.
- Chamoles NA, Blanco MB, Gaggioli D, Casentini C. Gaucher and Niemann– Pick diseases. Enzymatic diagnosis in dried blood spots on filter paper: retrospective diagnoses in newborn-screening cards. Clin Chim Acta.(2002); 317: 191–7.