Breve introducción a los Errores Innatos del Metabolismo

Por Alfredo Uribe Ardila Ph.D.,

Publicado en Semilleros Med. ISSN: 1909-9061, Vol 6 (1), pag.107-108, Julio 2012.

Aspectos Generales

Los desórdenes del metabolismo o Errores innatos del metabolismo (EIM), son causados por defectos genéticos que repercuten en el funcionamiento enzimático normal y generalmente producen un bloqueo de una ruta metabólica ya forme parte del anabolismo o de catabolismo celular (2,3).

La co­nexión entre genes mutantes y mal funcionamiento de vías metabólicas fue reconocida por primera vez en 1903 por Archibaid Garrod ₍₂₎ , sólo 3 años después que fueran redescubiertos los principios básicos de la herencia, pos­tulados originalmente por Gregor Mendel en 1866. En ese entonces Garrod concluyó, a partir del análisis de genealogías de familias afectadas, que existía una cierta relación entre los “factores” (hoy genes) identificados por Mendel y algunas enfermedades humanas como la alcaptonuria.  Posteriormente pudo describir, a través del seguimiento de familias con uniones consanguíneas, que la frecuencia de hijos afectados era mayor y que los padres cumplían el papel de portadores sanos de estas entidades, esto último lo llevo a inferir que los factores o genes responsables de estas patologías eran alelos mutantes de expresión recesiva que expresaban un fenotipo que comprometía una reacción enzimática específica, la cual produce bloqueo metabólico. Garrod llamó a este nuevo fenómeno clínico Errores Innatos del Metabolismo (EIM). (2,3,4)

Los EIM son entonces el resultado de la ausencia o disminución en la actividad biológica de una proteína, principalmente de naturaleza enzimática, cuya forma de herencia en la mayoría de los casos es autosómica recesiva. Bajo esta perspectiva el escenario investigativo es dantesco dado que en el microambiente celular global pueden operar más de 3000 pasos metabólicos diferentes, con diferentes mecanismos de herencia. En ese orden de ideas, si la gran mayoría de las etapas sintéticas o degradativas que ocurren en el organismo, son controladas por enzimas y proteínas reguladoras siguiendo una codificación genética y por lo tanto expuestas a una mutación, la posibilidad clínica no deja de ser sorprendente, en razón, a que a la fecha solamente se ha relacionado alrededor de 650 enfermedades con alteraciones en los procesos bioquímicos corporales (6). 

La fisiopatología de los EIM (Ver figura No.1), comenzó a aclararse hacia 1948 cuando Gibson logró demostrar la deficiencia enzimática en una enfermedad. Esto sucedió con la

metahemoglobinuria recesiva. Pauling e Ingram se­llaron el concepto argumentando que los errores innatos del metabolismo son causados por genes mutantes que generan proteínas anormales cuya actividad funcional estaba alterada, en su investigación sobre la etiología de la anemia de células falciformes_. En 1952 Con y Cori logra­ron detectar la deficiencia de glucosa 6-fosfatasa en la enfermedad de Von Gierke. En 1953 Jervis demostró el déficit de fenilalanina hídroxilasa en la fenilcetonuria (2,6).

Figura No.1 Flujograma sobre la fisiopatología de los desórdenes del metabolismo.

Con todo el proceso investigativo, que se ha desarrollado para el conocimiento de los EIM, se ha establecido que la presentación clínica de estas alteraciones se da bajo tres mecanismos generales (2,5,6):

• Ausencia del producto final de una ruta metabólica.
• Acumulación del producto previo a la alteración en la vía; el producto puede ejercer un efecto tóxico.
• Utilización de vías alternas, con la formación de productos intermedios en cantidades nocivas para el organismo.

Enfermedad metabólica en Colombia.

Los protocolos de investigación y diagnóstico de los EIM, llevan más de 50 años en los países desarrollados, a tal punto que ocupan el primer lugar dentro de las prioridades de salud pública, en nuestro medio vamos a completar dos décadas de investigación formal,  y se tienen establecidos esquemas de diagnóstico y protocolos de manejo generales para diversas entidades, sin embargo la gran dificultad que afronta los grupos de trabajo en EIM es el costo de los tratamientos y seguimientos de los pacientes, dado que no son una prioridad para los esquemas de salud estatal en nuestro país.  En la casuística global, no obstante, en lo que refiere al Centro de Investigaciones en Bioquímica de la Universidad de los Andes  en el periodo 1995 – 2011, se han atendido 19.980 remisiones de pacientes con alta sospecha de una alteración metabólica,  de las cuales en promedio un 2 % ha resultado positivo para los protocolos diagnósticos, que reúnen entre otras patologías alteraciones en el metabolismo de aminoácidos, carbohidratos, desordenes del metabolismo lisosomal y enzimopatías eritrocitarias. (1,7).

BIBLIOGRAFIA

1. Alvear, C., Uribe, A., Barrera, L.A., Los Errores Innatos del Metabolismo en Colombia. Acta Médica Colombiana (1998) Vol 23 No.1
2. Colombo M., Cornejo E., Raimann B. Errores Innatos en el Metabolismo del Niño., Capítulo I: Base moleculares de las enfermedades genéticas. Editorial Universitaria. (2003) Pág. 39-40
3. Correa J.  Gomez J., Y Posada R., Fundamentos de Pediatría, Hematología, Neoplasias, Nefrología Oftalmología y Genética tomo IV Editorial CIB (1994) Pág. 1921 – 1924.
4. Dhondt, J., et Al., Economic Evaluation of Cost-Benefit Ratio of Neonatal Tamizaje Procedure for Phenylketonuria an Hypothyroidism, J Inher Metab Dis (1991) 14:633-639.
5. Hernandez S., Zorro S., Espinosa E. Y., Uribe A.  Guía de manejo de errores Congénitos del metabolismo. Pediatría (2001) Vol 32 No.2 junio.
6. “The Metabolic And Molecular Bases Of Inherited Disease”, Seventh Edition, Ed. McGraw-Hill, (1995); Pág. 327 – 395
7. Uribe A. España M., Murillo P.  Selective screening of 9400 Colombian patients oriented toward the detection of inborn metabolic disorders, epilogue of 13 years of investigation. Rev Invest Clin (2009);61 (Supl): 35 – 100